Sleutel naar betere behandeling van neuroblastoom

Cycline D1 sleutel naar betere behandeling van neuroblastoom

Introductie
Het neuroblastoom is een tumor van het onwillekeurige zenuwstelsel dat bijvoorbeeld zorgt voor het activeren van spijsvertering en bloeddruk. Neuroblastoom tumoren komen alleen bij kinderen voor en ontstaan meestal voor het 5e levensjaar.
De genezingskans van kinderen met uitgezaaide neuroblastoom tumoren is minder dan 25%. Dit is veel lager dan de genezingskans voor de hele groep van kinderen met kanker, die 75% is. Het is daarom belangrijk om voor deze vorm van kinderkanker nieuwe behandelingen te ontwikkelen. Hiervoor wordt gekeken naar de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen bij de behandeling van volwassenen met kanker.
Deze huidige generatie nieuwe anti-kanker middelen worden ontwikkeld speciaal gericht tegen afwijkende of ontregelde genen in kankercellen. In dit project hebben de onderzoekers een gen gevonden dat sterk ontregeld is in neuroblastoom. In het laboratorium hebben de onderzoekers bepaald of dat gen geremd kan worden en welke medicijnen - uit het onderzoek naar kanker bij volwassenen - daar het best voor kunnen worden gebruikt.

Stand van zaken
In het AMC is een database opgezet met profielen van genen van meer dan 10.000 kankerweefsels met verzameld materiaal vanuit de hele wereld. Middels een speciale techniek om die genen te onderzoeken zijn in het AMC-laboratorium ontregelde genen gevonden die zorgen voor tumorgroei in het neuroblastoom. Cyclin D1-gen is een voorbeeld hiervan. Dit gen is zeer ontregeld en blijkt de aanjager van celdeling bij neuroblastomen te zijn.
Wanneer het Cyclin D1-gen wordt uitgeschakeld, stoppen de kankercellen met delen, maar gaan niet dood. Met andere woorden: de kankercel blijft leven. Dus moest er naar een ander gen worden gezocht om de celdeling uit te schakelen. Dat is gevonden in het CDK2-gen. Wanneer deze wordt uitgeschakeld blijft de ontregeling van Cyclin D1 bestaan maar wordt de volgende stap in de celdeling geremd. Het gevolg van CDK2-remming in het neuroblastoom is dat de kankercellen dood gaan. Dit is ook toegepast op gezonde cellen en daaruit bleek dat gezonde cellen niet vernietigd worden. Dit is zeer hoopvol omdat met deze techniek de gezonde cellen gespaard blijven.

Diverse geneesmiddelen die CDK2 remmen en voor volwassenen met kanker worden gebruikt, zijn getest in het laboratorium op gekweekte neuroblastoom tumorcellen. Deze middelen bleken neuroblastoom cellen zeer effectief dood te maken. Nu worden deze verschillende middelen met elkaar vergeleken om de beste te selecteren en die zal mogelijk gebruikt gaan worden in de behandeling van het neuroblastoom. Verwachting is dat eind 2009 het onderzoek in het laboratorium is afgerond en een CDK2-geneesmiddel bij kinderen met een neuroblastoom kan worden toegepast in vroege geneesmiddelenstudies. 

Conclusie
Uit verder onderzoek naar de gevoeligheid van neuroblastoom cellen voor CDK2 remming bleek dit met name effectief in cellen met een hoge expressie van het MYCN gen (afwijkingen aan het MYCN gen komen in ongeveer 20% van alle neuroblastomen voor). In het laboratorium kon worden aangetoond dat na het remmen van het CDK2 gen, cellen met een hoge MYCN expressie dood gaan, terwijl cellen zonder MYCN expressie blijven leven. Met andere woorden: neuroblastoomcellen (met een hoge MYCN expressie) gaan dood na CDK2 remming, terwijl gezonde cellen ongevoelig zijn.
Deze zogenaamde synthetisch letale relatie tussen CDK2 en MYCN is van groot belang binnen het onderzoek naar nieuwe therapeutische opties voor neuroblastoom en ook voor andere tumoren. Het onderzoek kon dan ook in een toonaangevend tijdschrift worden gepubliceerd (Molenaar et al, PNAS 2009) en de presentatie van dit werk tijdens een van de grote Amerikaanse kanker congressen werd beloond met de “Scholar-in-training award for best research presentation”. Er zijn nu afspraken gemaakt met een farmaceutisch bedrijf voor het verder preklinisch en eventueel klinisch ontwikkelen van CDK2 remmers in neuroblastoom.

Onderzoeksnummer: 1
Centrum: Emma Kinderziekenhuis - AMC Amsterdam
Startjaar: 2005
Looptijd: 4 jaar
Totale kosten/bijdrage KiKa: € 480.541